【解決手段】 天然由来の一般式Ｉ、例えば式１のアンドロステンステロイドおよび一般式II、例えば式２８のエストレンステロイドを含むヒトフェロモンを含有する、ＶＮＯ中の嗅覚レセプターおよびフェロモンレセプターの両方を刺激する芳香性組成物および他の物質組成物等の非治療的組成物。

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般に身体のケア製品、化粧品および芳香剤の分野に関し、そして消費製品に用いられる物質組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、新規の芳香組成物およびそのような芳香組成物を含有する身体のケア製品に関する。本発明はまた、ヒトにおいて活性であるフェロモン類に関し、そしてフェロモンを種々の組成物中に取り込ませることに関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明は、化粧品、特に芳香剤に関し、そしてヒトフェロモンを含有し、消費製品の製造に有用である物質組成物に関する。フェロモンは、動物またはヒトにより生産される生化学物質であり、それは同一種のもう一方のメンバーにおける生理学上特異的な、または行動上の反応を引き起こす。異なるフェロモンが各々の性のメンバーにより生産され、反対の性のメンバーの鼻内通路内の特異的なレセプターによって受容される。本発明に関するヒトフェロモンは、ある種の１６−アンドロステンステロイドおよび／またはエストレンステロイドであり、それらのうちいくつかが人体内で本来存在している。

【０００３】アンドロステンのステロイド類は、テストステロンに代表され、そして１３位および通常１０位でメチル化された四環性ステロイド構造によって特徴付けられる。１６−アンドロステンは、さらに１６位での二重結合により特徴付けられる。このグループのいくつかのメンバーが、いくつかの哺乳類の種でフェロモンとして作用することが報告されている−例えば、豚での５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オールおよび５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン（Ｍｅｌｒｏｓｅ，Ｄ．Ｒ． ら、Ｂｒ． ｖｅｔ． Ｊ． （１９７１） １２７：４９７−５０２）が報告されている。これらの１６−アンドロステンは、雄豚により生産され、発情期の雌豚の配偶行動（ｍａｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を誘発する（Ｃｌａｕｓ， ら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ （１９７９） ３５：１６７４−１６７５）。

【０００４】いくつかの種では、ある種の１６−アンドロステン（５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オールおよび５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンを含む）の種々の特徴、例えば血中濃度、代謝、および局在化は、性的に二相性であることが、いくつかの研究で明らかになった（Ｂｒｏｏｋｓｂａｎｋ ら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ． （１９７２） ５２： ２３９−２５１； Ｃｌａｕｓ ら、Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒ． （１９７６） ６８：４８３−４８４； Ｋｗａｎら、Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｒｅｓ． （１９８７） １５：１４４３−１４４４）。例えば、５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オールおよび５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンおよび４，１６−アンドロスタジエン−３−オンは、男性と女性の末梢血液、唾液および腋窩分泌物中では異なった濃度であることが分かった（Ｋｗａｎ， Ｔ．Ｋ． ら、Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ｒｅｓ．（１９８７） １５：１４４３−１４４４）。

【０００５】いくつかの１６−アンドロステンのヒトフェロモンとして可能な機能が、選択および判断に影響を及ぼすほどに、示唆された（同上； Ｇｏｗｅｒ ら、Ｐｅｒｆｕｍｅｒｙ， ６８−７２頁、Ｖａｎ Ｔｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｄｏｄｄ，Ｅｄｓ．， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９８８ 中の「腋窩の匂い中の芳香性ステロイドの重要性（Ｔｈｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆＯｄｏｒｏｕｓ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ Ａｘｉｌｌａｒｙ Ｏｄｏｕｒ）」；Ｋｉｒｋ−Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ａ． ら、Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． Ｐｓｙｃｈｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． Ｂｅｈａｖ． （１９７８） ３：３７９ も参照のこと）。アンドロステノール（５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オール）は市販の男性用コロンおよび女性用香水（Ｊｏｖａｎ製の男性用ＡｎｄｒｏｎＴＭおよび女性用ＡｎｄｒｏｎＴＭ ）中で、フェロモン様活性を示すと言われている。日本公開特許公報第２２９５９１６号は、アンドロステノールおよび／またはその類似体を含有する香料組成物について言及している。５α−アンドロスタジエン−３β−オール（およびおそらく３α−オール本体）もまた、ヒトの腋窩分泌物中で同定されている（Ｇｏｗｅｒ ら、上述、 ５７−６０）。

【０００６】エストレンステロイドは１７β−エストラジオール（１，３，５ （１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール）に代表され、そしてフェノール性１，３，５（１０）Ａ環および３位におけるヒドロキシまたはヒドロキシ誘導体（例えばエーテルまたはエステル）により特徴付けられる。いくつかの哺乳動物の種のいくつかのエストレンステロイドのフェロモン特性が記載された。Ｍｉｃｈａｅｌ， Ｒ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ （１９６８） ２１８：７４６ は、雄アカゲザルのフェロモン性誘引剤としてエストロゲン（特にエストラジオール）について言及している。Ｐａｒｒｏｔ， Ｒ．Ｆ．， Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ （１９７６） ７：２０７−２１５ は、エストラジオールベンゾエート注射が卵巣摘出ラットの配偶行動を誘発することを報告しており；そしてアカゲザルの雄の性反応（Ｐｈｏｅｎｉｘ， Ｃ．Ｈ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ （１９７６） １６：３０５−３１０）および雌の性反応 （Ｐｈｏｅｎｉｘ， Ｃ．Ｈ．， Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ （１９７７） ８：３５６−３６２）におけるエストラジオールの血中レベルの役割が記載されている。

【０００７】本出願に記載されたヒトフェロモンは、ＰＣＴ／ＵＳ９２／００２１９およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００２２０に記載されている。

【０００８】推定ヒトフェロモンの、最もありそうなコミュニケーションの手段は、もう一方の相手の皮膚に存在する天然由来のフェロモンの吸入である。５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オールおよび５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン、４，１６−アンドロスタジエン−３−オン、５，１６−アンドロスタジエン−３β−オール、およびことによると、５，１６−アンドロスタジエン−３α−オールを包含するいくつかの１６−アンドロステンステロイドは、ヒトに本来存在し、そして皮膚上に存在し得る。ヒトの皮膚上の全ての１６−アンドロステンステロイドの本来存在し得る最高濃度は２〜７ｎｇ／ｃｍ２であると見積られている。親密な接触の間、ヒトは７００ ｎｇ以下の天然由来のステロイドに暴露されると見積られている。これらの化合物は、比較的不揮発性であるので、親密な接触の間でさえ、ヒト被験者はもう一方の相手の皮膚から０．７ｐｇ以下の天然由来のステロイドを吸入すると見積られる。本発明は、人と人との間での正常な親密な接触を行うよりも非常に多くの量の活性フェロモンステロイドを与えるので、効果的である。

【０００９】しかしながら、何らかの推定フェロモンが実際に、哺乳動物の、特にヒトの性行動あるいは生殖行動において、ある役割を演じているかどうかについて、文献中には、殆ど議論がなされていない。Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｏｌｆａｃｔｉｏｎ， Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ， ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ， Ｄｏｔｙ， Ｒ．Ｌ．， Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９７６ 中の Ｂｅａｕｃｈａｍｐ， Ｇ．Ｋ． ら、「哺乳動物の化学コミュニケーションにおけるフェロモンの概念：評論」を参照のこと。また、Ｇｏｗｅｒ ら、上述 ６８−７３を参照のこと。

【００１０】フェロモンのレセプターは、正常なヒトの鼻内通路に開かれている小構造である鋤鼻器官（ＶＮＯ）に見出される（Ｍｏｒａｎ， Ｄ．Ｔ． ら、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ．（１９９１） ３９：５４５； Ｓｔｅｎｓａａｓ， Ｌ．Ｊ． ら、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． （１９９１） ３９：５５３； Ｇａｒｃｉａ−Ｖｅｌａｓｃｏ， ら、Ｊ． ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． （１９９１）３９：５６１）。香気は、ＶＮＯレセプターには結合しない−フェロモンのみが結合する。ＶＮＯレセプター上皮のフェロモン特異的な電位変化は、Ｍｏｎｔｉ−Ｂｌｏｃｈ， Ｌ． らにより記載されるように測定され得る（Ｊ． ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． （１９９１） ３９：５７３）。このレセプター結合活性は、活性フェロモンの本質的な特性である。

【００１１】多くの市販の香水および芳香剤の組成物は、哺乳動物のフェロモンを含有する。フェロモンは一般に、種特異的であるので、市販の香水中に見い出される哺乳動物のフェロモンは、フェロモンとしては機能しないが、その代わり、芳香組成物中に固定ノートを提供する。従って、現在市販の香水、身体ケア製品および化粧品は、ＶＮＯ中のフェロモンレセプターに結合せず、そして脳の視床下部と連絡している鋤鼻神経を刺激しない。さらに、いくつかの場合では、動物フェロモンまたは動物フェロモンに関する合成物の使用は、ある人にとっては、皮膚刺激またはアレルギー反応を引き起こし得る。なお、さらに、芳香剤中に使用される動物フェロモンの起源は、要因となる動物の肛門腺であるので、ある人は、これらの物質を用いることを不快に感じる。結局、市販の芳香剤中に見い出される主要成分のどれも、ヒトの皮膚に本来存在しないので、その結果生じる匂いは本来のヒトの匂いではない。

【００１２】芳香剤は、天然由来のヒトフェロモンを含有するのが好ましい。なぜなら、これは、嗅覚（匂い）レセプターおよびフェロモンレセプターの両方の刺激を生じ、刺激またはアレルギー反応の可能性を低減し、身体用のより誘引的な組成物を提供し、そしてより本来のヒトの匂いを有するからである。

【００１３】さらに、繊維質の紙ティッシュ、塗料、ろうそく、香料などのある種の物質組成物は、ヒトフェロモンの添加により、改良され得る。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】ヒト被験者でのインビボ鋤鼻器官レセプター結合電位を生じるヒトフェロモンを含有する香水用香気物質および非治療的芳香組成物を提供する。

【００１５】従って、天然由来のヒトフェロモンを含有する芳香組成物および他の物質組成物を提供することによって、当該分野における上記のニーズに、取り組むことが、本発明の第一の目的である。

【００１６】ＶＮＯ中の嗅覚レセプターおよびフェロモンレセプターの両方を刺激する芳香性組成物および他の物質組成物を提供することもまた、本発明の目的である。

【００１７】ヒトの皮膚に刺激性がなさそうであり、吸入時に低アレルギー性でありそうな芳香組成物および他の物質組成物を提供することが、本発明の別の目的である。

【００１８】消費者の関心を引く天然由来のヒトフェロモンを有する、芳香組成物および他の物質組成物を提供することが、本発明の別の目的である。

【００１９】本来のヒトの匂いを有する、芳香組成物および他の物質組成物を提供することが、本発明の別の目的である。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、香水用香気物質およびヒトフェロモンを含有する非治療的芳香組成物を提供することによって、達成される。そのフェロモンは、ヒト被験者でのインビボ鋤鼻器官レセプター結合電位を生じる。

【００２１】本発明の目的はまた、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オール、１９−ノル−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン、１９−ノル−１０−ＯＨ−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン、１９−ＯＨ−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン、５，１６−アンドロスタジエン−３β−オール、５，１６−アンドロスタジエン−３α−オール、 １９−ノル−１６−アンドロステン−３−オン、１９−ノル−１６−アンドロステン−３α−オール、１９−ノル−１６−アンドロステン−３β−オール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール−１７−オン、１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールメチルエーテル、１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−イルアセテート、１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−イルプロピオネート、１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される香水用香気物質およびステロイド化合物を含有する芳香組成物を提供することにより達成される。

【００２２】本発明の目的はまた、香気物質およびヒトフェロモンを含有する非治療的芳香組成物であって、上記ヒトフェロモンが、以下の式を有する少なくとも１種類の１６−アンドロステンステロイド：【００２３】
【化３】

【化４】

【００２５】

【発明の実施の形態】本組成物が開示され、説明される前に、本発明は、特異的な芳香剤、特異的なステロイド化合物などに限定されるものでなく、もちろん、そのような成分は変わり得ることが理解されるべきである。本明細書中で用いられる用語は、特定の態様を説明するためのみに用いられ、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。

【００２６】明細書および添付の請求の範囲に用いられているように、単数形 「ａ」、「ａｎ」、および 「ｔｈｅ」 は、その文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示物を包含する。従って、例えば、「香水用香気物質」への言及は、香水用香気物質の混合物を包含し、「ヒトフェロモン」への言及は、ヒトフェロモンの混合物を包含する、などである。

【００２７】Ａ．定義「環境的芳香」とは、ヒトあるいは対象物よりもむしろ、ある容量の空気に香りを付与するために用いられる芳香または香りである。環境的芳香の起源は、対象物、例えば芳香を付近の空気へ徐々に放出するように構成された対象物であり得る。

【００２８】「香り」とは、それが心地よいものであっても不快なものであっても、任意の匂いまたは臭気である。香りは、香気分子が鼻内通路の嗅上皮に結合するときに、ヒトにより知覚的に認識される。「香気物質」とは、香りのある物質である。香水原料は、天然のものであっても、合成のものであっても、香気物質として記載される。「香水用香気物質」とは、第一に香りを与えるという目的で用いられる香気物質である。「匂い」とは、動物またはヒトのあとに、残された香りである。人々は、自分自身の本来の匂いを増大するために香水を使用する。

【００２９】「香水」または「芳香組成物」とは、ヒトに局部的に使用する、特異的に心地よい香りの化粧品組成物である。技術的には、香水は、種々の物質の混合物であり、そして野菜起源または動物起源の天然材料を含有し得、全体的または部分的に人工の化合物またはそれらの混合物を含有する。アルコールに溶解すると、種々の揮発性芳香物質のこれらの混合物は、それらの香気を通常の温度で空気中に放出する。香水調合師にとっては、エキス（ｅｘｔｒａｉｔ）−高い比率で芳香性濃縮物と可能な限り最少量のアルコールを含有する混合物−のみが香水と呼ばれる。低濃度の混合物としては、オードパルファン（ｅａｕ ｄｅ ｐａｒｆｕｍ），アフターシェイブ（ａｆｔｅｒ ｓｈａｖｅ），オードトワレ（ｅａｕｄｅ ｔｏｉｌｅｔｔｅ），オードスポルト（ｅａｕ ｄｅ ｓｐｏｒｔ），スプラッシュコロン、オーデコロン（ｅａｕ ｄｅ ｃｏｌｏｇｎｅ）、コロン，オーフレッシュ（ｅａｕ ｆｒａｉｃｈｅ）、などが包含される。アルコールで希釈される芳香溶液に加えて、オイルで希釈される芳香溶液もある。さらに、パラフィンまたは他のワックスのような固形物で、２５％までの芳香剤オイルを混合して、コンパクトな香水およびクリーム香水が生産される。一般に、上記の全ての芳香組成物は、香水として表現され、そして、それが本明細書中での、その用語の使われ方である。

【００３０】「フェロモン」は、同一種のもう一方の相手において生理学的に特異的な反応または行動上の反応を引き出す動物またはヒトにより生産される生化学物質である。生理学的反応に加えて、フェロモンは、鋤鼻器官（ＶＮＯ）内のレセプターへの種特異的な結合によって同定され得る。従って、ヒトフェロモンはヒトレセプターに結合する。これは、フェロモンの存在下で感覚上皮組織の総電位の変化を測定することによって、実証され得る。ヒトフェロモンは、適切な性のヒト感覚上皮組織中で、少なくとも約５ミリボルト−秒の脱分極を引き起こす（フェロモンの結合は、一般に性的に二相性である）。天然由来のヒトフェロモンは、ヒトＶＮＯ中でインビボでのレセプター結合電位における性的に二相性の変化を引き起こす。天然由来のヒトフェロモンは、ヒトの皮膚から抽出され、精製され得、そして本明細書中に記載のように、それらはまた合成され得る。「ヒトフェロモン」は、ヒトに本来存在していて、そのフェロモンをどのようにして得たかに関係なく、ヒトＶＮＯ組織中で特異的に結合するリガンドとして効果的である。従って、合成分子および精製分子はともに、ヒトフェロモンであると考えられ得る。

【００３１】「性的に二相性」は、同一種の雌雄間の化合物または組成物の、効果の差異または反応の差異を言う。

【００３２】「ティッシュペーパー」は、使い捨てハンカチまたはトイレットペーパーとして、一般に用いられるタイプのような柔らかい、繊維質の、吸着性の紙である。

【００３３】「鋤鼻器官」は、ヒトの鼻内通路に開かれ、フェロモンに対する特異的レセプター細胞を含有する盲嚢（ｃｕｌ−ｄｅ−ｓａｃ）である。

【００３４】Ｂ． 香水香水の技術および科学は、数百年にわたって発展して来て、現在十分に確立されている。香水の簡潔な要約は本明細書中で提供される。この主題は、Ｗｅｌｌｓ， Ｆ．Ｖ． およびＭ． Ｂｉｌｌｏｔ，Ｐｅｒｆｕｍｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ， Ｌｔｄ．， 出版社、第２版．１９８１ を含む多くの出版物において、より十分に取り扱われている。

【００３５】１． 成分のタイプ香料に用いられる、非動物で、天然の製品の多様性は重要である。さらに、１９世紀後半および２０世紀の有機化学の進歩は、天然の香気物質の天然由来の成分のいくつかを合成する能力だけでなく、同様に広く多様な人工香気物質を提供した。たいていの香水は、天然由来の原料調製物と合成香気物質とを一緒にしている。

【００３６】香水調合において、一般に用いられる天然香気物質は、動物および野菜の原料の両方から得られ、そしてそれらの処理方法に基づいて次の６つのカテゴリーに分類され得る：１）凝固オイル−炭化水素溶媒で、加熱なしで抽出される；

２）無水オイル−凝固オイルから加熱なしで抽出されるアルコール；

３）精油−天然由来の原料から蒸留される；

４）搾り油−天然原料から直接、物理的に取り除く；

５）アイソレート−精油からの分別蒸留；

６）チンキ剤−天然由来の原料から長時間のアルコール抽出によって得られる。

【００３７】香水調合師は、典型的には、各カテゴリー内で、種々の天然起源からの数多くのオイル、アイソレート、チンキ剤を有している。香水調合師はまた、非常に多くの系列の人工香気物質および天然由来の化合物の合成物を有している。これらの原料の各々は、「ノート」として表わされている。香水調合の技術は、完成した芳香を生産するためにこれら種々のノートの混合を包含する。

【００３８】香水の調合には、多くの主観的なアプローチがあるが、たいていのものは、トップノート、ミドルノートおよびバスノートの概念を取り込んでいるようである。トップノートは、非常に揮発性であり、粘りを欠き、または持続力を欠いている。ミドルノートは、幾分揮発性が低く、そしてトップノートの改変剤として用いられる。バスノートは、さらに揮発性が低く、香りの効果が長く続く。バスノートはまた、芳香の固定剤としても表わされる。動物起源のノート、または動物性ノートを模倣する人工物は、通常バスノートである。

【００３９】２． 動物性ノート多くの市販の香水は、動物起源のノートを含有し、通常その原料が得られる種のフェロモン、または動物性ノートの特性を模倣する合成物および人工的ノートを含有する。主要な動物由来のノートは、以下の通りである：１）ムスク−ジャコウジカの匂い腺から由来である；

２）シベット−ジャコウネコの腺分泌物として得られる；

３）ビーバー香−ビーバーの包皮状卵胞から得られる；そして４）龍涎香−マッコウクジラから得られる吐き出し物または排泄物。

【００４０】最初の３つは、その種起源のフェロモンであるが、フェロモンは種に特異的であるので、ヒトにおいてフェロモン関連行動を誘発しない。動物性ノートは、香水芳香剤の固定剤として用いられる。濃縮物として、動物性ノートの香りは、心地よくないかもしれないが、希釈すると、それらは最終製品に芳香を付与する。

【００４１】３． ヒトフェロモン本発明において、天然由来のヒトフェロモンは、動物フェロモン、またはそれらの誘導体または同族体の代わりに、あるいは、それらに加えて、物質組成物中の成分として用いられる。天然由来のヒトフェロモンは、いくつかの利点を有する。

【００４２】従来の市販の香水製品は、ＶＮＯ受容基を刺激しなかった。なぜなら、ヒトのフェロモンではない香気物質は、鼻の嗅覚レセプターのみを刺激するからである。心地よい匂いで、しかもヒトフェロモンを含有する芳香組成物は、ヒトのＶＮＯ内の嗅覚レセプターおよびフェロモンレセプターの両方を刺激する。そのような芳香組成物は、従来可能であった組成物よりも、広範な嗅覚刺激を提供する。

【００４３】香水は、皮膚につける；しかしながら、生きている皮膚は、その排泄および呼吸のメカニズムを有し、その分泌物および変化し得る温度を有し、媒体につき変化し得るので香水の良好な担体として作用できず、そして生きている皮膚と接触することによって香水の香りをしばしばゆがめる。ヒトフェロモンは、通常ヒトの皮膚に存在するので、ヒトフェロモンを含有する芳香組成物は、皮膚により安定な匂いを提供する。さらに、生じた匂いは、より本来のヒトの匂いがする。一般に用いられている動物性ノートに関連するいくつかの成分（例えば、ベンジルベンゾエート、パラクレゾール、ニトロムスク）は、あるヒトにとっては、皮膚刺激を引き起こすことが分かった。さらに、ヒトによっては、ある種の香水にアレルギー反応を示すことが報告されている。天然由来のヒトフェロモンを含有する芳香組成物は、一般に用いられる動物関連成分に比べて刺激またはアレルギー反応を引き起こしそうにない。

【００４４】結局、動物の肛門または包皮状腺由来の原料よりむしろ、天然由来のヒトフェロモンを用いる香水の方が、多くの消費者に対して固有により関心を引くであろう。

【００４５】濃縮物として、フェロモンは、感知可能な香りを有し得るか、または有し得ない。それらは、物理的あるいは機能的に嗅覚レセプターと異なるレセプターに結合するので、それらは、それら自体の匂いを運び得るか、または運び得ない。しかしながら、本明細書中に記載されたフェロモンのいくつかは、実際に香りを有する。濃縮物として、これらのフェロモンの香りは必ずしも心地よいものではないかもしれない。従って、香水中に希釈する時、その実際の上限濃度は、生じる芳香の心地よさによって決定される。一般に、ヒトフェロモンは、本発明の芳香組成物中に、約２００μｇ／ｍｌ以下の濃度で、より一般的には、約１００μｇ／ｍｌ以下の濃度で、好ましくは、約５０μｇ／ｍｌ以下の濃度で、そしてさらに好ましくは 約２５μｇ／ｍｌ以下の濃度で存在する。

【００４６】フェロモンは、感知可能なレセプター結合の非常に低い閾値を有し、そして低濃度で効果的である。一般に、ヒトフェロモンは、本発明の芳香組成物中に、少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌの濃度で、より一般的には、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの濃度で、好ましくは、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌの濃度で、さらに好ましくは、少なくとも約１μｇ／ｍｌの濃度で存在する。

【００４７】Ｃ．フェロモンを含有する他の製品香水は、一般に、それ自体で身体ケア製品として用いられる。しかしながら、香りは、種々の身体ケア製品、家庭製品および工業製品とし用いられ得る。ヒトフェロモンそれ自体、または天然由来のヒトフェロモンを含有する香水の、これら他の製品における使用は、本主題の適用の範囲内に入る。

【００４８】１． 身体ケア製品ヒトフェロモンを含有する芳香剤は、化粧品、メイクアップ調製物、トイレットおよび美容の調製物、入浴および美容の石鹸、入浴用オイル、フェイスおよびボディーのクリームおよびオイル、腋の下の消臭剤などの調製に用いられ得る。これらの身体ケア製品の調製物は、当業者には周知である。これらの製品はしばしば芳香剤を含有する。ヒトフェロモンまたはヒトフェロモンを含有する芳香剤は、芳香剤それ自体が添加され得るのと同じ方法でこれらの製品に添加される。

【００４９】２． 環境的香気物質フェロモンまたはヒトフェロモンを含有する芳香剤はまた、空気清浄剤、消臭剤中にあるような環境的香気物質として、または商品（例えば、新車、販売展示台、など）のマーケッティングプロモーションなどとしても用いられ得る。芳香剤およびフェロモンは、エアーゾルディスペンサーの使用により、またはその組成物を大気にさらすことにより、フェロモン、または芳香剤およびフェロモンを、空気中にゆっくりと放出する、芳香剤およびフェロモンを含有する液体、ゲルまたは固形組成物の調製により、空気中に分配され得る。

【００５０】エアーゾル投与に対しては、活性成分は、好ましくは、界面活性剤または噴射剤とともに、液状または微細化された形で供給される。活性成分の代表的な割合は、０．００１〜２重量％であり、好ましくは０．００４〜０．１０重量％である。

【００５１】もちろん、界面活性剤は、無毒性でなければならず、好ましくは、噴射剤に可溶性でなければならない。そのような薬剤の典型は、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸（例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレオステアリン酸（ｏｌｅｓｔｅａｒｉｃ）およびオレイン酸）と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物（例えばエチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、およびソルビトールから誘導されるヘキシトール無水物（ソルビタンエステルは「スパン」の商標で販売されている））のエステルまたは部分エステル、およびこれらのエステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンの誘導体である。混合グリセリドまたは天然のグリセリドのような混合エステルが用いられ得る。好ましい界面活性な薬剤は、オレエートまたはソルビタンであり、例えば、これらは、「アーラセル Ｃ」（ソルビタンセスキオレエート）、「スパン８０」（ソルビタンモノオレエート）および「スパン８５」（ソルビタントリオレエート）の商標で販売されている。界面活性剤は、組成物中で０．１−２０重量％を構成し得、好ましくは０．２５−５重量％を構成し得る。

【００５２】組成物の残りは、通常、噴射剤である。液化噴射剤は、典型的には、周囲条件で気体であり、そして圧力下で液化する。適切な液化噴射剤には、５個までの炭素原子を含有する、低級アルカン（例えば、ブタン、プロパン）がある；フッ素化アルカンまたはフッ素塩素化アルカン（例えば「フレオン」の商標で販売されている）がある。上記の混合物もまた、用いられ得る。

【００５３】エアーゾルの製造においては、適切なバルブを備えた容器は、適切な噴射剤で満たされ、微細化された活性な成分および界面活性剤を含有する。従って、その成分は、バルブの働きにより放出されるまで、高圧力に維持されている。

【００５４】芳香剤およびフェロモンを所定の空間に放出する代替手段は、フェロモン、または芳香剤およびフェロモンを含有する液体、半固体または固体の組成物から大気中に徐々に蒸散させ、放出させることによる。ヒトフェロモンまたはヒトフェロモンを含有する芳香剤は、組成物の性質に依存して、種々の方法により組成物中に取り込まれ得る。

【００５５】もし組成物が、液体、ゲル、クリームまたは軟膏であり、そしてフェロモン成分がその組成物に可溶であれば、それは組成物中に簡単に溶解し得る。もしフェロモン成分が、組成物中にわずかに可溶であるか、または不溶であれば、懸濁液は添加および混合により調製され得る。室内芳香剤、自動車芳香剤などのようないくつかの場合には、フェロモンを含有する組成物は液体状態で使用され、そして蒸散の間液体のままである。塗料などのような他の場合には、フェロモンを含有する組成物は液体として塗布され、次いで固化させて、フェロモンを残留させて固体からゆっくり蒸散させる。

【００５６】組成物が固体ならば、最初に固体を最高温度１００℃、好ましくは７５℃、さらに好ましくは５０℃で溶解させ、フェロモン成分を添加し、次いで混合物を冷却し、固化させることによって、フェロモン成分が添加され得る。このアプローチは、例えばワックスまたは樹脂と用いられ得る。あるいは、フェロモン成分は最初にエタノール、ジメチルスルホキシドなどのような揮発性溶媒内に混合され、次いでティッシュペーパー、布などのような吸収性固体組成物と混合され得る。次に、固体組成物中にフェロモン残渣を残しながら、溶剤を蒸散させ、その組成物から大気中にフェロモンがゆっくり蒸散する。

【００５７】本明細書中に提供されている、ヒトフェロモンを含有する芳香組成物の使用は、請求の範囲の意図した範囲内に入る代替の使用例であり、そして、本発明の意図された使用の範囲を制限するものではない。

【００５８】３． 他の製品この混合物は、芳香剤を有するか、または有しないフェロモンを吸収する繊維質材料のような他の製品を包含する。例えば、布、紙（ティッシュペーパーを含む）、衣類、ペーパータオル、文房具などのようなもの。これらの製品は、芳香剤を含有しなくてもよい。

【００５９】Ｄ． ヒトフェロモン本明細書中に記載されるように、ヒトフェロモンは、ヒト対象のＶＮＯ中の感覚上皮のレセプター総電位の変化を引き起こす。この変化は一般に、感覚上皮の脱分極または部分的脱分極である。そのような脱分極は、瞬間的であり、時間（秒で測定）に対する電位（ミリボルトで測定）変化の積分として表現される。この積分は、ミリボルト−秒（ｍＶ×Ｓ）として表現される。今日までに同定された、本来存在するヒトフェロモンは、２つの類に分かれるステロイド−１６アンドロステンおよびエストレンである。ヒトフェロモンの生物学的活性は性的に二相性である。１６アンドロステンフェロモンは、男性よりも女性のレセプター電位に、より大きな変化を引き起こす。反対に、エストレンフェロモンは、女性よりも男性のレセプター電位に、より大きな変化を引き起こす。

【００６０】１６−アンドロステンステロイドは、１３位でのメチル化、および１６位と１７位との間での二重結合を有する四環ステロイド構造で特徴付けられる脂肪族ポリ環状炭化水素である。アンドロステンステロイドは、一般にこの化合物が、１３位および１０位で、少なくとも２つのメチル化を有するため、従って、それぞれ１８位および１９位の炭素と成ることを意味すると理解される。化合物が明白に「１９ノル」として表現されない限り、この化合物は１９位炭素基を有すると理解される。しかしながら、１９−ノル−１６−アンドロステンは一般に、本発明の目的のためには、１６−アンドロステンステロイドと見なされると、意図する。

【００６１】エストレンステロイドは、４環ステロイド構造を有する脂肪族ポリ環状炭化水素であり、芳香族１，３，５（１０）Ａ環を有し、１３位でメチル化され、３位で水酸基を有する。

【００６２】１６アンドロステンおよびエストレンステロイドの基および置換基の位置を記載するのに、以下のナンバーリングシステムを用いる。

【００６３】
【化５】

【００６４】本発明の１６−アンドロステンは構造式【００６５】
【化６】

【００６６】好ましい態様は、４，１６−アンドロスタジエン−３−オン（Ｐ1＝オキソ、ａ＝二重結合、Ｐ2＝メチル、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ，Ｉｎｃ．から市販されており、アンドロスタジエノンとも呼ばれる）、および１９−ヒドロキシ−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン（Ｐ1＝オキソ、ａ＝二重結合、Ｐ2＝ヒドロキシメチル）、４，１６−アンドロスタジエン−３α（β）−オール（Ｐ1＝ヒドロキシ、ａ＝二重結合、Ｐ2＝メチル）、１９−ノル−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン（Ｐ1＝オキソ、ａ＝二重結合、Ｐ2＝水素）、および１９−ノル−１０−ＯＨ−４，１６−アンドロスタジエン−３−オン（Ｐ1＝オキソ、ａ＝二重結合、Ｐ2＝ヒドロキシ）、その合成は本明細書中に記載されている）。

【００６７】２． 本発明に関連する有用なエストレン本発明は、さらにエストレンステンステロイドの群に含まれ得るヒトフェロモンを含有する芳香組成物、またはエストレンステロイドと１６−アンドロステンステロイドとの組み合せに関する。特に、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール；１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール；１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール−１７−オン；１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オール；１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オール メチルエーテル；および１，３，５（１０）−１６−エストラテトラエン−３−イル アセテートが包含される。これらのエストレンは、構造的にエストラジオール（１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオールとも呼ばれる）と類似しているが、しかしエストラジオールとは１６−位の二重結合で区別される。

【００６８】これらのエストレンは、構造式【００６９】
【化７】

【００７０】これらのエストレンは、１６−位に必要に応じて二重結合を有する、３−位の改変、１７−位の改変および１６−位の改変により、各々から区別され得る。好ましい態様は、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール；１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオール；１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール−１７−オン；および１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールを包含する。これらのステロイドは、当業者に知られた化合物であり、例えばＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． などから市販されている。１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールを、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｌｕｓ， Ｉｎｃ． およびＳｔｅｒａｌｏｉｄｓ， Ｉｎｃ． から入手出来る。

【００７１】Ｅ． ヒトフェロモンの合成上記セクションＤ１に示したように、好ましい１６−アンドロステンフェロモンのある種のものは、市販されていない。それらの合成を本明細書中に示す。

【００７２】１． 合成方法ａ． ３−位、５−位、および１９−ノル誘導体の調製上記構造式Ｉに示したように、本発明の方法に用いられる化合物は、３−，５−，および１９−位で置換された１６−アンドロステンステロイドである。多くの３−および５−置換ステロイドは１７−ヒドロキシ−ステロイドおよび１７−オキソ−ステロイド（例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ から市販されている）から、Δ16化合物への脱離または還元によって、誘導し得る公知の化合物である。これらの化合物の大部分の合成は、Ｏｈｌｏｆｆ（上記）により記載されている。図１に示すように、１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（Ｉ）およびメチルクロロフォルメート（ａ）は、ピリジン中でメチルカーボネート、１７β−メトキシカルボニロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（ＩＩ）を与え、これは、５α−アンドロスト−１６−エン−（３−オンおよび３−オール）（Ｏｈｌｏｆｆ、上記２００頁）のための出発物質を与える。

【００７３】アルコキシ誘導体は、その関連するヒドロキシステロイドから、塩化メチレンなどのような不活性塩化炭素溶媒（ｃｈｌｏｒｏｃａｒｂｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、トリエチルオキソニウムフルオロボレートまたはメチルフルオロスルフォネートのようなアルキル化剤と反応させることによって、調製される。別法として、アルキルハライド、アルキルトシレート、アルキルメシレートおよびジアルキルスルフェートのようなアルキル化剤を酸化銀または酸化バリウムのような塩基と、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびヘキサメチルホスフォルアミドのような極性のある非プロトン性溶剤中で用いてもよい。

【００７４】ステロイドの合成反応の一般的な手法は当業者に公知である（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．およびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｎ．Ｙ．１９５９を参照のこと）。反応の時間および温度を決定すべきところ、これらは、通常の方法論で決定され得る。必要な薬剤を添加した後、混合物を不活性ガス下で撹拌し、１時間毎の間隔で少量分取する。分取物を薄層クロマトグラフィーで分析し、出発物質の消失をチェックする。この時点で仕上げの（ｗｏｒｋ ｕｐ）手順が始まる。出発物質が２４時間以内に消費されなければ、混合物を加熱しして還流させ、出発物質が全く無くなるまで、前述のように１時間毎に少量を分析する。この場合、仕上げの手順を始める前に、この混合物を冷却してもよい。

【００７５】生成物の精製は、当業者に知られているように、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって、成し遂げられる。

【００７６】（ｉ）． １０−ヒドロキシ−Δ4,16−アンドロスタジエン−３−オンの合成図３に記した様に、テトラヒドロフラン中で、１９−ノル−Δ4,16−アンドロスタジエン−３−オンを１等量のリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（ＬＩＣＡ）（ｅ）で処理し、続いてヘキサメチルホスフォルアミド／ピリジン（ＭＯＯＰＨ）（ｆ）中のモリブデンペントキサイドで処理した。水性反応物が出来上がった後、この反応物の抽出および精製を行い、１０−ヒドロキシ−Δ4,16−アンドロスタジエン−３−オンを得た。この工程は、Ｖｅｄｅｊｓ， Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．（１９７８） ４３：１８８の方法に従った。

【００７７】ｂ． １９−ＯＨ 誘導体の調製（ｉ）． １９−ＯＨ−Δ4,16−アンドロスタジエン−３−オンの合成この化合物は、１９−オキソ−３−アザ−Ａ−ホモ−５β−アンドロスタン（Ｈａｂｅｒｍｅｈｌ ら、Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ． （１９７０） ２５ｂ：１９１−１９５）の合成の中間体として開示されている。この化合物の合成方法が与えられている。合成のさらなる方法を実施例１２および１３に与える。

【００７８】

【実施例】本発明は、香気物質および天然由来のヒトフェロモンを含有する、新規の非治療的芳香組成物および他の組成物に関する。本発明はまた、天然由来のヒトフェロモンの混合物を含有する芳香組成物に関する。開示されたヒトフェロモンは、望ましくは２つの異なる化学クラス（１６−アンドロステンおよびエストレン）に属するステロイドである。

【００７９】以下の実施例は、説明の目的のために与えられたものであり、本出願の記載された発明の制限と解釈されるべきでない。

【００８０】実施例で用いられる略号は以下の様である：ａｑ．＝水性の；ＲＴ．＝室温；ＰＥ＝石油エーテル（沸点 ５０−７０゜）；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【００８１】実施例１−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン （１）

この合成を図１に記す。メチルカーボネート、１７β−メトキシカルボニルオキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（ＩＩ）（９．６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ ｍｌ）溶液をパイレックスガラスカラム（ｌ＝１０ｍ，φ＝９ｍｍ）中で４８０゜（Ｎ2流量約１１ｍｌ／ｍｉｎ）で約１ｇ／ｈの割合で熱分解（ｂ）した。粗生成物（２つの液体Ｎ2冷却トラップで捕集）を飽和（ｓａｔ）ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物（７．２４ｇ，９７％）を０゜でＰＥから再結晶し、６．４２ｇ（８７％）の１を得た。分析サンプルを室温でアセトニトリルから再結晶した。融点（Ｍ．ｐ．）１４２−１４４゜，［ａ］D＝＋３５．６゜（ｃ＝１．１５）（［２］：融点 １４０−１４１゜，［ａ］D17＝＋３８゜（ｃ＝２．０８））．−ＩＲ．（ＣＤＣｌ３）：１７１０ｓ，１５９５ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．７９（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｍ，１Ｈ）。

【００８２】実施例２−５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オール （２）

図１にこの合成を記す。リチウムトリス（１，２ ジメチルプロピル）ヒドリドボレート（ｃ，Ａｌｄｒｉｃｈから市販，２．５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に、−５５゜で、Ｎ2下、ケトン１（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温まで暖めた。３時間後、混合物を−５５゜まで冷却し、水（１ｍｌ）の添加により、加水分解し、続いてＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加えた。混合物に−５５゜でＮａＯＨの１０％水溶液（５ｍｌ）を添加することによって、ボランを酸化し、続いて、Ｈ2０2の３０％水溶液（３ｍｌ）を加え、そして３時間室温で撹拌した。シクロヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、有機相を連続的に水、飽和ＮａＨＳＯ3水溶液、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し；溶媒のＮａ2ＳＯ4による乾燥および濃縮後、残留物をトルエン／エチルアセテート ２：１でシリカゲル（６０ｇ）のクロマトグラフにかけた。アキシャルなアルコール２が最初に溶出し（４４３ｍｇ，８９％）、そして２番目の分画はエクァトリアルなアルコール３（２４ｍｇ，４．８％）を含有していた。２の分析サンプルを０゜でＰＥから再結晶した。融点（Ｍ．ｐ．）１４２−１４４゜、［ａ］D＝＋１５゜（ｃ＝１．３３）（［２］：融点１４３．５−１４４゜，［ａ］D16＝＋１３．９゜（ｃ＝０．９４））．−ＩＲ．（ＣＤＣｌ３）：３６２５ｍ，３４５０ｗ，１５９０ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．７７（ｓ，３Ｈ）；０．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｍ，ｗ１／２８，１Ｈ）；５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）。

【００８３】実施例３−５α−アンドロスト−１６−エン−３β−オール （３）

図１にこの合成を記す。ケトン１（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ ５：１（１８ｍｌ）中で室温で、ホウ水素化ナトリウム（ｄ，７５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）で還元した（２時間）。粗生成物を、トルエン／エチルアセテート ２：１を用いてシリカゲル（６０ｇ）のクロマトグラフにかけた。微量のアキシャルアルコール２（９ｍｇ，２％）の後、純粋なエクァトリアルアルコール３（３８８ｍｇ，７７％）が溶出した。分析サンプルをＭｅＯＨ／水からで再結晶した。融点（Ｍ．ｐ．）１２４−１２５゜、［ａ］D＝＋１４．２゜（ｃ＝１．１２）（［２］：融点１２５−１２７゜，［ａ］D17＝＋１１．２゜（ｃ＝０．７６））．−ＩＲ． ＣＤＣｌ3）：３６２０ｍ，３４３０ｗ，１５９０ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．７７（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６０ｔｘｔ，Ｊ＝１１と５，１Ｈ）；５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｍ，１Ｈ）。

【００８４】実施例４−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン （４）

図２にこの合成を記す。テストステロンのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンへの転換には、いくつかの方法が知られている（Ｂｒｏｏｋｓｂａｎｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９５０）４７：３６）。別法として、テストステロンのメチルカーボネートの加熱分解（４６０゜）は、９０％の収率でアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを与えた。１７β−メトキシカルボニロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＶ）を、テストステロン（ＩＩＩ．Ｆｌｕｋａ）とメチルクロロホルメート／ピリジン（ａ）から７６％の収率（ＭｅＯＨで再結晶後）で調製した。融点（Ｍ．ｐ．）１４０−１４１゜、［ａ］D＝＋９５．４゜（ｃ＝１．１０）−ＩＲ．（ＣＤＣｌ3）：１７４０ｓ，１６６５ｓ，１４５０ｓ，１２８０ｓ，−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．８７（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．５３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）．メチルカーボネートＩＶのトルエン溶液を１で記載したように熱分解した。粗生成物の、室温におけるアセトンからの再結晶は、純粋ケトン４を９０％収率で与えた。融点（Ｍ．ｐ．） １２７−１２９．５゜、［ａ］D＝＋１１８．９゜（ｃ＝１．３２）（［３］：融点（ｍ．ｐ．）１３１．５−１３３．５゜（ヘキサン），［ａ］D16＝＋１２３±３．５゜（ｃ＝１．０３））。−ＩＲ．（ＣＤＣｌ3）：３０５０ｗ，１６６０ｓ，１６１５ｍ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．８２（ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．７３（ｓ，１Ｈ）；５．８４ｍ，１Ｈ）。

【００８５】実施例５ − アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール （５） および −３β−オール （６）

図２にこれらの合成を示す。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３オン（４）を−５５゜で、２（図１）の調製で記載したように、ＴＨＦ（ｃ）中で、リチウムトリス（１，２ ジメチルプロピル）ヒドリドボレートで還元した。ＣＨ2Ｃｌ2／エチルアセテート９：１を用いた、シリカゲルのクロマトグラフは、純粋なアキシャルなアルコール１５ ４８％収率）、および純粋なエクァトリアルなアルコール ６ （４８％収率）を与えた。分析サンプルをさらに再結晶で精製した（５を−３０゜でＰＥから，６を室温でシクロヘキサンから）。

【００８６】５のデータ． 融点（Ｍ．ｐ．）７７−７９゜、［ａ］D＝＋１２０．６゜（ｃ＝１．２６）−ＩＲ．（ＣＤＣｌ３）：３６２０ｍ，３４４０ｍ ｂｒ．，１６６０ｍ，１５９５ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．７９（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｍ，ｗ１／２ １０，１Ｈ）；５．４８（ｄｘｄ，Ｊ＝５および２，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）。

【００８７】６のデータ． 融点（Ｍ．ｐ．）１１６−１１９゜、［ａ］D＝＋５３．９゜（ｃ＝１．２８）［４７］：融点１１６−１１８゜，［ａ］D＝＋５９．３゜（ｃ＝０．４）．−ＩＲ．（ＣＤＣｌ3）：３６１０ｍ，３４２０ｍ ｂｒ．，３０５０ｍ，１６６０ｍ，１５９０ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．７８（ｓ，３Ｈ）；１．０８（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，ｗ１／２ ２０，１Ｈ）；５．３０（ｍ，ｗ１／２ ５，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）。

【００８８】実施例６ − アンドロスタ−Δ5,16−ジエン−３α−オール（７）

図４にこの合成を示す。アルコール８（５４５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、０゜でＮ2下、Ｊｏｎｅｓ試薬（ｉ，１．５ｍｌ，約４ｍｍｏｌ）を急速に加えた。５分後、混合物を希リン酸緩衝液（ｐＨ７．２，１２００ｍｌ）に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、主にアンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オンを油状物として得た（５６７ｍｇ）。粗生成物をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、２ の調製で記載したように、−５５゜で、リチウムトリス（１，２−ジメチルプロピル）ヒドリドボレート（ｃ）で還元した。粗生成物（５３０ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2／エチルアセテート４：１で、シリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフにかけ、２８０ｍｇ（５１％）の純粋アルコール７（最初に溶出）および１３ｍｇの出発アルコール８を得た。７の少量サンプルを室温で、アセトン／水から再結晶した。融点（Ｍ．ｐ．）１３８゜，［ａ］D＝−７７．５゜（ｃ＝１．２）．−ＩＲ．（ＣＤＣｌ3）：３５８０ｍ，３４３０ｍ，１６６５ｗ，１５９０ｗ．−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．８０（ｓ，３ Ｈ）；１．０６（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，ｗ１／２ ８，１Ｈ）；５．４４（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）。

【００８９】実施例７−△5,16 ーアンドロスタジエンー３βーオール（８）

この化合物を、市販（Ｆｌｕｋａ）の３βーヒドロキシーアンドロストー５ーエン−１７−オン（ＶＩＩ）から、既知の方法（Ｍａｒｘ，Ａ．Ｆ．，ら、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，６３１，９１５；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．８７：２３６１４ｐ（１９７７））を用いて、７３％の収率で調製した。Ｍ．ｐ．１３７°、［ａ］D＝−７１．９°（Ｃ＝１．５）（［４８］：ｍ．ｐ．１４０−１４１°、［ａ］D＝−６８°）。−ＩＲ．（ＣＤＣｌ３）：３６００ｍ，３４２０ｍｂｒ．，１６７０ｗ，１５９０ｗ，−1Ｈ−ＮＭＲ．（３６０ＭＨｚ）：０．８０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，ｗ１／２ ２２， １Ｈ）；５．３８（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；５．８６（ｍ，１Ｈ）。この合成を図４に示す。

【００９０】実施例８−１９ーノルーアンドロスター４，１６−ジエンー３ーオン（９）

この合成を図３に示す。１９−ノルーテストステロン（ＸＩＸ）が市販されており、例えばケミカルダイナミックスコーポレーション（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）より販売されている。この化合物は、１９−ノルー１６ーアンドロステン誘導体のための出発物質を提供する。１９−ノルーテストステロン（ＸＩＸ）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）を、無水酢酸およびピリジン（ａ）で既知のアセテート（Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）７８：５６６２）に転換した。このアセテート（４．８ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、石英断片を充填させたガラス管中で、５４０℃（２００トール、スローＮ2ー気流）で熱分解させた（ｂ）。粗熱分解物（３．１ｇ）を、シリカゲル（１５０ｇ）でＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフして、１．１ｇの均一な油状ケトン９（２８％）を得た；［ａ］D＝＋５７．９°（ｃ＝１）（［２７］：ｍ．ｐ． ７１−７３゜）。−ＩＲ．（ＣＨＣｌ3）：１６６０ｓ，１６１５ｍ，１５８５ｗ，−1Ｈ−ＮＭＲ．（９０ＭＨｚ）：０．８４（ｓ，３Ｈ）；５．８２（ｍ，２Ｈ）；５．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。

【００９１】実施例９−１９−ノルー△16アンドロステン−３−オン（１０）

この合成を図３に示す。Ｖｉｌｌｏｔｔｉ，Ｒ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５６９３）に基づき、１９−ノルテストステロンを、リチウムおよびアンモニア（ｃ）を用いて１９−ノル−５α−アンドロスタン−１７−オール−３−オン（ＸＸ）に還元させた。アンドロスタ−５α，１７−ジオール−３−オン（ＸＸ）を、無水酢酸およびピリジン（ａ）で既知のアセテート（Ｈａｒｔｍａｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）７８：５６６２）に転換した。１７β−アセトキシ−５α−エストラン−３−オン（８．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のオクタン／アセトン１０：１（２２ｍｌ）溶液を、５５０°（２００トール、スローＮ2−気流）で熱分解させた（ｂ）。粗生成物（５．４ｇ）を、シリカゲル（６００ｇ）でＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフし、そして得られた均一の画分をＰＥから再結晶して、３．１３ｇ（４８．３％）の純粋なケトン１０を得た。Ｍ．ｐ．５１−５４°，［ａ］D＝＋７２．８°（ｃ＝１．０）。−ＩＲ．（ＣＨＣｌ3）：１７０５ｓ，１５８５ｗ，−1Ｈ−ＮＭＲ．（９０ＭＨｚ）：０．７９（ｓ，３Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）。

【００９２】実施例１０−１９−ノルー△16−アンドロステン−３α−オール（１１）

この合成を図３に示す。Ｌ−セレクトリッド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（ｄ、リチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）ヒドリドボレート、１ＭのＴＨＦ溶液４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、０°でケトン１０（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍｌ）溶液に滴下した。０°で１時間撹拌した後、水を加えた（１０ｍｌ）。ボランを、１０％のＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）、次いで３０％のＨ2Ｏ２水溶液（３ｍｌ）を添加し、そして室温で３時間撹拌して酸化させた。仕上げ工程（エーテル層）後、粗生成物（７９０ｍｇ、１１および１２の約９：１の混合物）を、シリカゲルでＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフして、７００ｍｇ（８７％）の純粋なアルコール１１を得た。Ｍ．ｐ．１１９−１２０°→１２３−１２４°（ＰＥから）、［ａ］D＝＋４０．６°（ｃ＝１．０）。−ＩＲ．（ＣＨＣｌ3）：３６４０ｍ，３５００ｂｒ．，１５８５ｗ。−1Ｈ−ＮＭＲ．９０ＭＨｚ）：０．７８（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｍ，ｗ１／２ ８，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ）。

【００９３】実施例１１−１９−ノルー△16−アンドロステン−３β−オール（１２）

この合成を図３に示す。ケトン１０（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液（５ｍｌ）を、室温でＬｉＡｌＨ4のスラリー（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ；エーテル３ｍｌ）（ｅ）に滴下した。１時間後、この混合物を１０％のＨ2ＳＯ4水溶液で加水分解した。仕上げ工程（エーテル層）後、粗生成物（８０２ｍｇ、１２および１１の９：１の混合物）をシリカゲルでＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフした。微量画分１１（７０ｍｇ）が先に、次に主画分１２（７０５ｍｇ、８７％）が溶出した。Ｍ．ｐ．１１３−１１５°、［ａ］D＝＋３６．３°（ｃ＝１．０）。−ＩＲ．（ＣＨＣｌ3）：３６４０ｍ，３５００ｂｒ．，１５８５ｗ。−1Ｈ−ＮＭＲ．（９０ＭＨｚ）：０．７８（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，ｗ１／２ ２０，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ）。

【００９４】実施例１２−１９−ＯＨー△4,16−アンドロスタジエン−３−オン（１８）の合成１９−ＯＨー△4,16−アンドロスタジエン−３−オンの以下に示す３通りの合成方法を図５に示す。

【００９５】アンドロスト−４−エン−１７，１９−ジオール−３−オン（１２）：１９−ヒドロキシテストステロンとしても知られており、この化合物は、ステラロイズインコーポレーション（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ，Ｉｎｃ．）より市販されている。または、１９−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１１）を、エタノール中で−１０°から０℃で、ホウ水素化カリウム（ＫＢＨ4、ａ）で処理する。水性反応物が出来上がった後、この反応物を抽出し、そして精製して１９−ヒドロキシテストステロン（１２）を得る。

【００９６】１９−アセトキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１４）：アンドロスト−４−エン−１９−オール−３，１７−ジオン（１１）をピリジン中で無水酢酸（Ａｃ2Ｏ、ｂ）を用いて処理する。水性反応物が出来上がった後、この反応物を抽出し、そして精製してアセテート（１４）を得る。

【００９７】１９−アセトキシテストステロンアセテート（１３）：４，４−ジメチルアミノピリジン触媒を有するピリジン（ｃ）中で、１９−ヒドロキシテストステロン（１２）をＡｃ2Ｏで処理する。水性反応物が出来上がった後、この反応物を抽出し、そして精製してアセテート（１３）を得る。

【００９８】１９−アセトキシテストステロン（１５）（方法１）：ピリジン（ｄ）中で、１９−ヒドロキシテストステロン（１２）をＡｃ2Ｏで処理する。水性反応物が出来上がった後、この反応物を抽出し、そして精製してアセテート（１５）を得る。

【００９９】１９−アセトキシテストステロン（１５）（方法２）：エタノール中で、１９−アセトキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１４）を−１０°から０℃でＫＢＨ4（ｅ）を用いて処理した。水性反応物が出来上がった後、この反応物を抽出し、そして精製してアセテート（１５）を得た。

【０１００】１９−アセトキシテストステロントシレート（１６、Ｒ＝Ｔｓ）：ピリジン中で、１９−アセトキシテストステロン（１５）をｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ、ｆ）で処理する。水性反応物が出来上がった後、抽出および精製によりトシレート（１６、Ｒ＝Ｔｓ）が得られる。

【０１０１】１９−アセトキシテストステロンメチルカーボネート（１６、Ｒ＝ＣＯＯＣＨ3）：ピリジン中で、１９−アセトキシテストステロン（１５）をクロロギ酸メチル（ＣｌＣＯＯＣＨ3、ｇ）で処理する。水性反応物が出来上がった後、抽出および精製により、メチルカーボネート（１６、Ｒ＝ＣＯＯＣＨ3）が得られる。

【０１０２】１９−アセトキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１７）（方法１）：１９−アセトキシテストステロンアセテート（１３）の熱分解を行った。粗熱分解物を精製してアセテート（１７）を得る。

【０１０３】１９−アセトキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１７）（方法２）：１９−アセトキシテストステロントシレート（１６、Ｒ＝Ｔｓ）を２，４，６−コリジン（ｈ）中で加熱する。冷却した後、水性反応物が出来上がった後、抽出および精製により、アセテート（１７）が得られる。

【０１０４】１９−アセトキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１７）（方法３）：１９−アセトキシテストステロンメチルカーボネート（１６、Ｒ＝ＣＯＯＣＨ3）の熱分解を行い、粗熱分解物を精製してアセテート（１７）を得る。

【０１０５】１９−ヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１８）：メタノール（ｉ）中で、１９−アセトキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１７）を水酸化カリウムで処理する。水性反応物が出来上がった後、抽出および精製により、アルコール（１８）が得られる。

【０１０６】実施例１３−１９−ＯＨ−△4,16−アンドロスタジエン−３−オン（２２）の代替合成下記の合成方法を図６に示す。

【０１０７】３，１９−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−１７−オントシルヒドラゾン（２０）：メタノール中で、３，１９−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−１７−オン（１９）と１当量のｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（ＴｓＮＨＮＨ2、ａ）とを１６時間加熱還流する。この混合物を冷却した後、溶媒を濃縮して粗生成物を得る。精製により、トシルヒドラゾン（２０）が得られる。

【０１０８】３，１９−ジヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン（２１）：テトラヒドロフラン中のトシルヒドラゾン（２０）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ、ｂ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。水性反応物が出来上がった後、抽出および精製により、ジエン（２１）が得られる。

【０１０９】１９−ヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（２２）：ヘキサン中で、３，１９−ジヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン（２１）を二酸化マンガン（ＭｎＯ2、ｃ）で処理する。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。精製により、エノン（２２）が得られる。

【０１１０】実施例１４−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（２５）の代替合成下記合成方法を図８に示す。

【０１１１】デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２３）：乾燥メタノール（３００ｍｌ）中で、デヒドロエピアンドロステロン（ＶＩＩ）（１４．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌｅ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１２．７５ｇ、６８．５ｍｍｏｌｅ）とを２０時間加熱還流した。混合物を三角フラスコに移して冷却した。結晶状の生成物を吸引濾過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。さらに、濾液を順次に７５ｍｌおよび２０ｍｌまでに濃縮、結晶させることを２回繰り返して、生成物を次々と得た。生成物は合計で２１．６ｇ（９５％）であった。

【０１１２】アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（２４）：乾燥テトラヒドロフラン（１．０リットル）中のデヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２３）（２２．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌｅ）をドライアイス／イソプロパノール浴で冷却させた。ｎ−ブチルリチウム（１２５ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液、２００ｍｍｏｌｅ）を添加しつつ、混合物を撹拌した。この混合物を室温までに温め、そして２４時間撹拌した。次に、氷冷しながら、水（５０ｍｌ）を加えた。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液／氷（５００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（×２）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、エチルアセテート／ヘキサン（２０：８０→５０：５０）で溶出する、１９０ｇのシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して結晶状の物質を得た。この生成物をメタノール（４５ｍｌ）／３％過酸化水素（８ｍｌ）から再結晶し、メタノール（３０ｍｌ）／水（８ｍｌ）で洗浄して純粋な生成物（６．７５ｇ、５０％）を得た。

【０１１３】アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（２５）：水分を除くために、アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（２４）（１０ｇ）のトルエン（４７５ｃｃ）およびシクロヘキサノン（７５ｃｃ）の溶液を蒸留し（約５０ｃｃの蒸留物が収集された）、５ｇのＡｌ（ＯＰｒｉ）３のトルエン（５０ｃｃ）溶液を加え、そしてこの溶液を１時間還流した。次に、水を加え、揮発性成分を蒸気蒸留で取り除き、残留物をクロロホルムで抽出した。乾燥した抽出物を濃縮した後、この残留物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して７．５３ｇのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（２５）を得た。他の０．９７ｇ（合計８．５ｇ、８６％）が、母液を中性アルミナでクロマトグラフすることにより、得られた。

【０１１４】実施例１５−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３−オール（２８）の合成下記合成方法を図７に示す。

【０１１５】エストロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２７）：乾燥メタノール（２．５リットル）中で、エストロン（２６）（２７０ｇ、１．００ｍｏｌｅ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２３２．８ｇ、１．２５ｍｏｌｅ）を２０時間加熱還流した。混合物を三角フラスコに移して冷却した。結晶状の生成物を吸引濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。さらに、濾液を順次に２０００ｍｌ、８００ｍｌおよび４００ｍｌまでに濃縮、結晶させることを３回繰り返して、生成物を次々と得た。生成物は合計４３３．５ｇ（９９％）であった。

【０１１６】１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オール（２８）：乾燥テトラヒドロフラン（８．０リットル）中のエストロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２７）（２１９．０ｇ、５００ｍｍｏｌｅ）を塩化ナトリウム／氷浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（８００ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、２．００ｍｏｌｅ）を両頭針（ｄｏｕｂｌｅ−ｅｎｄｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）を通じて添加しつつ、この混合物を機械的に撹拌した。この混合物を室温で３日間撹拌した。そこに、氷（２５０ｇ）を加えた後、さらに飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を加えた。これらの相を撹拌により混合した後、放置した。水相をテフロン管を用いて吸引することにより移して、エーテル（５００ｍｌ）で抽出した。２つの有機相を同じバッチの飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。これらの有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮して粗生成物を得た。これを、エチルアセテート／ヘキサン（２５：７５、２．５リットル）で溶出する、５００ｇのシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）でのフラッシュ濾過にかけた。濾過物を減圧濃縮して結晶状の物質を得た。この生成物をメタノール（３００ｍｌ）／水（７５ｍｌ）から再結晶してメタノール（８０ｍｌ）／水（２０ｍｌ）で洗浄した。さらに、エチルアセテート／ヘキサン（１２．５：８７．５）から再結晶して純粋な生成物（８８．９ｇ、７０％）を得た。

【０１１７】実施例１６−ヒトＶＮＯおよび嗅上皮に対する１６−アンドロステン刺激の電気生理学ヒト鋤鼻器官（ＶＮＯ）および嗅上皮（ＯＥ）からの局所電位を記録するために、非侵襲方法が使用されている。両方の鼻構造に、特別に設計された多チャネル物質送達システムに連結するカテーテル／電極を用いて、種々の場合において局所ガス刺激を与えた。ＶＮＯおよびＯＥの局所反応は刺激物の濃度と相互関係を示した。

【０１１８】研究は、臨床上正常である（スクリーニングされた）の志望者１０人（男性２人、女性８人；年齢が１８から８５才）で行った。研究は、全身麻酔および局所麻酔をせずに行った。

【０１１９】カテーテル／電極は、その位置に配置される刺激物を送達すると同時に反応を記録するように設計された。ＶＮＯを記録する場合、被験者の右鼻窩（ｎａｓａｌ ｆｏｓａ）を鼻鏡を用いて検査し、鋤鼻の開口部は、鋤骨の前端および鼻床（ｎａｓａｌ ｆｌｏｏｒ）の交差部分に近い点に限られた。カテーテル／電極をＶＮＯ−開口部を通じてゆっくりと駆動し、この電極の先端をこの器官の管腔の開口部より１から３ｍｍのところに置くことにした。その後、鼻鏡を取り外した。ＯＥの場合では、このカテーテル／電極を中央鼻涙管の外側部にゆっくりと深く置き、嗅覚粘膜に到達させること以外、記録の方法は類似である。

【０１２０】局所ガス刺激はこのカテーテル／電極を通じて行った。清潔で、無臭で、湿潤した常温空気からなる一定の気流を、刺激システムのチャネルを通じて連続的に通過させた。刺激物質を、プロピレングリコールで希釈し、湿潤した空気と混合し、そしてカテーテル／電極を通じて１から２秒間一吹きした。この投与により、鼻腔に約２５ピコグラムのステロイドが供給されると見積られる。

【０１２１】この研究の結果は図９に示されている。ミリボルト−秒（ｍＶ×Ｓ）で測定した局所電位（脱分極）では、反応は負変化である。△4,16−アンドロスタジエン−３−オンは、女性において、ほかの試験された化合物より著しく強いＶＮＯ反応を引き出した（図９Ａ）。さらに、△4,16−アンドロスタジエン−３−オンに対するＶＮＯ反応は性的に二相であり、男性より女性の方が２倍強い（図９Ｂ）。対して、チョウジのような強い香気物質に較べ、ＯＥ反応は、男性および女性の両方共に低い（図９Ｃ）。

【０１２２】実施例１７−ヒトＶＮＯおよび嗅上皮に対するエストレン刺激の電気生理学ヒト鋤鼻器官（ＶＮＯ）および嗅上皮（ＯＥ）からの局所電位を記録するために、非侵襲方法が使用されている。両方の鼻構造に、特別に設計された多チャネル物質送達システムに連結するカテーテル／電極を用いて、種々の場合において局所ガス刺激を与えた。ＶＮＯおよびＯＥの局所反応は刺激物の濃度と相互関係を示した。

【０１２３】研究は、臨床上正常である（スクリーニングされた）の志望者１０人（男性２人、女性８人；年齢が１８から８５才）で行った。研究は、全身麻酔および局所麻酔をせずに行った。

【０１２４】カテーテル／電極は、その位置に配置される刺激物を送達すると同時に反応を記録するように設計された。ＶＮＯを記録する場合、被験者の右鼻窩を鼻鏡を用いて検査し、鋤鼻の開口部は、鋤骨の前端および鼻床の交差部分に近い点に限られた。カテーテル／電極をＶＮＯ−開口部を通じてゆっくりと駆動し、この電極の先端をこの器官の管腔の開口部より１から３ｍｍのところに置くことにした。その後、鼻鏡を取り外した。ＯＥの場合では、このカテーテル／電極を中央鼻涙管の外側部にゆっくりと深く置き、嗅覚粘膜に到達させること以外、記録の方法は類似である。

【０１２５】局所ガス刺激はこのカテーテル／電極を通じて行った。清潔で、無臭で、湿潤した常温空気からなる一定の気流を、刺激システムのチャネルを通じて連続的に通過させた。刺激物質を、プロピレングリコールで希釈し、湿潤した空気と混合し、そしてカテーテル／電極を通じて１から２秒間一吹きした。この投与により、鼻腔に約２５ピコグラムのステロイドが供給されると見積られる。

【０１２６】この研究の結果は図１０に示されている。ミリボルト−秒（ｍＶ×Ｓ）で測定した局所電位（脱分極）では、反応は負変化である。１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールは、男性において、ほかの試験された化合物より著しく強いＶＮＯ反応を引き出した（図１０Ａ）。１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α，１７β−トリオールも強いＶＮＯ反応を誘導した。さらに、この２つのエストレンに対するＶＮＯ反応は性的に二相であり、女性より男性の方がおよそ４倍強い（図１０Ｂ）。対して、チョウジのような強い香気物質に較べ、ＯＥ反応は、男性および女性の両方共に低い（図１０Ｃ）。

【０１２７】実施例１８−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを含有する芳香剤およびアンドロステノールを含有する芳香剤に誘導された局部電位の変化の比較アンドロスタジエノンで処方した芳香剤（４マイクログラム／ｍｌ）と、ブタフェロモンであるアンドロステノールを含有する市販の芳香剤（ロンドン、サンフランシスコ、カリフォルニアのＤｉｎｅｌｙが製造したＬｙｄｉａ）（２ミリグラム／ｍｌ）とを、別々に６人の女性の志望者のＶＮＯおよび嗅上皮に投与した。これらの芳香剤を、前記実施例１６と１７に記載のカテーテル−電極装置および方法を用いて投与した。両芳香の投与容量は約１０ナノリットルであった。よって、アンドロスタジエノンおよびアンドロステノールの投与量はそれぞれ約３０ピコグラムおよび約１５ミリグラムであった。各投与による局所電位の変化は、別々に、嗅感覚上皮（電気嗅覚グラム（ｅｌｅｃｔｒｏｏｌｆａｃｔｏｇｒａｍ−”ＥＯＧ”））またはＶＮＯ感覚上皮（電気鋤鼻グラム（ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｍｅｒｏｎａｓｏｇｒａｍ−”ＥＶＧ”））から記録した。図１１はこれらの変化の平均値および標準偏差を示す（脱分極は絶対変化として表される）。

【０１２８】図１１Ａは、アンドロスタジエノンを含有する芳香が、試験された全ての被験者におけるＶＮＯの感覚上皮のレセプターに対し顕著な効果を有するのに対して、アンドロステノールを含有する芳香剤の効果は小さいことを示す。対して、図１１Ｂは、両芳香剤が、嗅上皮の感覚上皮レセプターを同様の程度で刺激することを示す。これは、香気物質およびヒトフェロモンを含有する芳香剤は嗅覚の感覚および鋤鼻の感覚器官の両方を刺激することと、これに対して動物フェロモンを含有する芳香剤は嗅覚の感覚しか刺激しないこととを証明する。

【０１２９】実施例１９−ヒト鋤鼻器官および嗅覚上皮の感覚上皮レセプターに対するヒトおよび動物のフェロモンおよび一般的な香気物質の効果ヒトのフェロモンであるアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンおよび１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールと、いくつの動物フェロモン、すなわち、シベトン（ジャコウネコ）、ムスコン（ジャコウジカ）、およびアンドロステノンおよびアンドロステノール（ブタ）、およびいくつの一般に使われている主な香気物質、すなわち、トナリッド（Ｔｏｎａｌｉｄ）、スカトールおよび１−カルボンとを、女性６人および男性９人の志望者において、ヒトのＶＮＯおよび嗅上皮（ＯＥ）の感覚上皮レセプターの脱分極（合計）を誘導するそれらの能力について比較した。各物質は、実施例１６と１７に記載の組み合わせたカテーテル電極装置を用いて投与した。全ての物質を当量モル濃度に希釈し、そして各投与では約０．１ピコモルを送達した。図１２はこれらの脱分極変化（絶対変化として表される）の平均値および標準偏差を示す。

【０１３０】図１２Ａは、投与された全ての物質中で、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オールのみが女性において５ｍＶ×Ｓより大きい反応を誘導することを示す。図１２Ｂは、投与された全ての物質中で、１，３，５（１０），１６−エストラテトラエン−３−オールのみが男性において５ｍＶ×Ｓより大きい反応を誘導することを示す。対して、図１２Ｃおよび１２Ｄは、動物フェロモンおよび香気物質が嗅覚の反応を誘導するのに対し、２つのヒトフェロモンは誘導しないことを示す。さらに、男性および女性志望者の嗅覚の反応には、性的二相が見られない。これは、動物フェロモンはヒトにおける嗅覚物質であり得るのに対し、ヒトフェロモンのみがヒト鋤鼻の感覚を刺激し得ることを証明する。

【０１３１】本発明の目的は、本明細書中に記載の組成物を提供することにより既に達成されたことが、当業者に明らかである。本発明の趣旨から逸脱することなく、フェロモンの構造およびフェロモンを含有する組成物に対する各種の改変がなされ得る。さらに、この出願に開示されたいくつかの組成物の特徴が、ほかの組成物の特徴と共に使用され得る。従って、本発明の範囲は、上記特許請求の範囲の術語およびこれに相当する法律用語によって決められている。

【０１３２】

【発明の効果】従って、本発明により、天然由来のヒトフェロモンレセプターの両方を刺激する芳香組成物および他の物質組成物が提供され、当該分野における上記のニーズに、取り組むことができた。

【０１３３】本発明によって、ＶＮＯ中の嗅覚レセプターおよびフェロモンレセプターの両方を刺激する芳香性組成物および他の物質組成物もまた提供された。

【０１３４】本発明によって、ヒトの皮膚に刺激性がなさそうであり、吸入時に低アレルギー性でありそうな芳香組成物および他の物質組成物もまた提供された。

【０１３５】本発明によって、消費者の関心を引く天然由来のヒトフェロモンを有する、芳香組成物および他の物質組成物もまた提供される。

【０１３６】本発明によって、本来のヒトの匂いを有する、芳香組成物および他の物質組成物もまた提供された。